HELIOS: A ligand-based virtual screening solution.

HELIOS identifiziert Moleküle, die die physisch-chemischen Eigenschaften von einer bestimmten chemischen Verbindung imitieren. Diese Analoga können eine völlig andere chemische Struktur aufweisen, da HELIOS nicht die Struktur sondern die physisch-chemischen Eigenschaften der Moleküle vergleicht und somit sehr gut für lead hopping geeignet ist. Obwohl diese Moleküle strukturell unterschiedlich sind und verschiedene Grundgerüste aufweisen können, haben sie dennoch durch die fast gleichen physisch-chemischen Eigenschaften eine sehr ähnliche biologische Aktivität. Dadurch kann HELIOS für verschiedene Zwecke in der modernen Pharmakaentwicklung eingesetzt werden:

Entwurf von neuen Molekülen, die die biologische Aktivität von Arzneimitteln nachahmen (me too's).

Entwurf von neuen Molekülen, die z. B. schwer synthetisierbare und/oder toxische Moleküle nachahmen.

Moleküloptimierung.

Pharmaka Neuprofilierung.

Erweiterung der patentgeschützten Molekülstrukturen.

ADME/Tox Vorhersage.

Bestimmung von möglichen Interaktionspartnern in Signalkaskaden.

HELIOS vergleicht Moleküle. Die besondere Eigenschaft von HELIOS ist, dass nur ein einziges Molekül (Referenzmolekül), welches zum Beispiel eine sehr hohe medizinische Aktivität aufweist, gebraucht wird. Keine weitere Information wie zum Beispiel die Struktur des Rezeptors, welches das Molekül bindet, wird gebraucht.

Der Vergleich von Molekülen durch HELIOS beruht auf der Überlagerung des molekularen Feldes eines aktiven Bezugsmoleküls und einer weiteren chemischen Zusammensetzung. Das generierte molekulare Feld jedes Moleküls gibt nicht nur die Formalladung sondern auch viele andere Eigenschaften wider, wie zum Beispiel die Hydrophobizitaet. Diese wird in der unteren Abbildung gezeigt. Das linke Bild weist eine gute Imitation des hydrophoben Feldes des Bezugsmoleküls (blau) durch eine andere chemische Zusammensetzung (rot) hin. Das rechte Bild deutet auf den entgegengesetzten Fall, also eine schlechte Nachahmung des hydrophoben Feldes des Bezugsmoleküls (blau).

HELIOS gibt einen normalisierten Wert für die Ähnlichkeit zweier Moleküle an, der aus 22 Eigenschaften der Molekularen Felder berechnet wird. Die beste Überlagerung der Molekularen Felder gibt außerdem eine dreidimensionale Überlagerung der Strukturen des Referenzmoleküls (blau) und der chemischen Verbindung (orange) wider, die im folgenden Bild gezeigt wird. The joined alignment of all 22 molecular field properties coming from the reference compound (blue) and a molecule of interest (orange) gives a similarity index, which can be pictured by the superpostioned 3-D structures as shown on the right.

Die Effizienz von HELIOS kann anhand eines zuvor bekannten Datensatzes, der aus aktiven und inaktiven Molekülen besteht, geprüft werden. Dazu wurde ein Datensatz von 1514 Molekülen verwendet, der aus bekannten Hemmstoffen (aktive Moleküle) von HMCoa Reduktase und mehr als 40mal so vielen Ködern (nicht aktive Moleküle) besteht. Dieser ist Teil der publizierten und häufig gebrauchten DUD Datenbank. Jedes Molekül des Datensatzes wurde anhand seines Ähnlichkeitsindex, der durch HELIOS in Hinsicht auf das Pharmaka Atorvastatin (Referenzmolekül) berechnet wurde, geordnet. Atrovastatin ist ein wirksamer Hemmstoff von HMCoa Reduktase und wird in der Behandlung von Herzkrankheiten angewandt. Das Verhaeltniss von dem Prozentsatz von aktiven Molekülen (Zahl von gefundenen Hemmstoffen/Gesamtzahl von Hemmstoffen) zu dem Prozentsatz des analysierten und geordneten Datensatzes (analysierte Moleküle/Totalzahl von Molekülen) wird im unteren Bild gezeigt. Eine zufällige Suche von aktiven Molekülen innerhalb des Datensatzes würde die schwarz gestrichelte Linie geben, während die punktierte Linie eine perfekte Suche zeigt, wobei alle Hemmstoffe bessere HELIOS Werte haben wie nicht aktive Moleküle. Unter den Molekülen mit dem höchsten HELIOS Ähnlichkeitswert (bis ungefähr 1% des Datensatzes) befinden sich ausschließlich Hemmstoffe. Dieses Ergebnisse, das im kleinen Bild besser zu erkennen ist (logarithmische Skala), unterstreicht die Effizienz von HELIOS in der Suche nach Molekülanaloga.

Bei Interesse an HELIOS, schicken sie bitte eine Email an info@intelligentpharma.com.